Alzheimer : les facteurs de risque de désinformation se précisent

Alzheimer - Marie DocherLe 1er novembre dernier, l’annonce d’un progrès dans l’identification des facteurs de risque génétiques de la maladie d’Alzheimer a attiré mon attention. Une fois reconstituée, sa genèse s’avère magnifiquement illustrer divers types récurrents de distorsions de l’information scientifique dont l’accumulation peut finir par construire, comme c’est le cas ici, une image complètement fausse de l’état des connaissances.

Je suis abonnée depuis plusieurs années à la lettre RTFlash, une lettre hebdomadaire gratuite d’information sur l’actualité scientifique et technique. Son créateur et rédacteur en chef est censé être un éminent connaisseur du monde de la recherche : signant chaque semaine l’éditorial de cette lettre depuis 15 ans, cet ancien sénateur (RPR puis UMP) a notamment été membre puis vice-président de l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques de 1995 à 2004, rapporteur spécial du budget de la recherche de 1996 à 2004, et président du Groupe de prospective du Sénat de 1999 à 2004. Le choix des sujets de brèves et le contenu des éditoriaux incitent à penser qu’il est animé par l’ambition de fournir une information sérieuse et honnête, ni racoleuse ni biaisée. Par conséquent, cette lettre constitue paradoxalement un terrain propice à l’étude des dysfonctionnements dans la communication de l’information scientifique. Car comment expliquer que dans cette lettre aussi, et pas seulement dans le tout-venant de la vulgarisation à caractère commercial, on trouve nombre d’assertions douteuses ou carrément fausses ? L’analyse d’un nouveau cas vient confirmer l’importance de phénomènes que j’ai eu maintes fois l’occasion d’observer.

L’OBJET DU DELIT

Il s’agit d’une brève datée en ligne du 29/10/2013, diffusée dans la lettre RTFlash n°722 du 01/11/2013 sous le titre « Alzheimer : les facteurs de risque génétique se précisent…». En voici le texte dans lequel j’ai souligné les 19 passages dont on va voir qu’ils sont problématiques (parfois même à plusieurs titres) :

METHODOLOGIE, PLAN ET SYNTHESE DE CETTE ETUDE DE CAS IMPROMPTUE

Cette brève ayant éveillé ma curiosité, j’ai cliqué sur le lien hypertexte censé pointer vers sa source. Il donnait accès à un document contenant sept articles, plus précisément cinq commentaires sur deux articles scientifiques et les deux réponses des auteurs de ces derniers, le tout publié le 17 octobre 2013 par le New England Journal of Medicine (NEJM)[1]. Les deux articles faisant l’objet de cette correspondance avaient été mis à disposition en ligne sur le site du NEJM le 14 novembre 2012 avant d’être publiés dans son numéro de janvier 2013 [2]. Certains de ces commentaires et articles étaient accompagnés de données supplémentaires en lignes et de déclarations de conflits d’intérêt potentiels.

J’ai commencé par lire ces sources primaires en accès libre sur le site du NEJM, et à faire des explorations complémentaires sur quelques points sensibles relevés. J’ai ensuite fait des recherches par mots-clés dans Google et divers sites web et bases de données (dépêches AFP, Web of Science,…) à la recherche d’autres comptes-rendus de ces études et de la source de chacune des assertions de la brève RTFlash. J’ai également questionné l’auteur de cette brève, dont les réponses ont été assez éclairantes quoiqu’à son corps défendant, et tenté (en vain) d’échanger avec un des chercheurs et avec René Trégouët.

Dans ce qui suit, je commence par replacer dans leur contexte ces recherches sur les facteurs de risque génétiques d’Alzheimer. Nous verrons que de lourds enjeux pèsent sur ces recherches, mais pas seulement : ce survol dans lequel il sera notamment question d’études de jumeaux donnera l’occasion de constater de premiers écarts entre l’état des savoirs concernant la démence de type Alzheimer et l’image qui peut en être donnée ici ou là.

Je décris ensuite les principaux résultats rapportés dans les deux articles publiés en novembre 2012 par le NEJM sans lesquels la récente brève de RTFlash n’existerait pas, puis donne un aperçu de la manière dont ils avaient alors été relayés auprès du grand public. Nous verrons en particulier qu’entre masquage visible de données peu avantageuses, manque d’informations clés pour évaluer la portée réelle des résultats, caractère préliminaire de ceux-ci, convergence imparfaite entre eux, petites incohérences, manipulations limites, hypothèses interprétatives faiblement étayées, existence de conflits d’intérêts manifestes et portée définitivement limitée de la « découverte » annoncée même en cas de sa confirmation, le relais de ces deux articles auprès du grand public méritait d’être fait avec précaution. Nous verrons aussi que loin de prendre toutes les précautions nécessaires, RTFlash avait relayé ces résultats de recherche en les reformulant et les interprétant indûment, en enlevant (et en oubliant d’ajouter) des éléments indispensables pour en appréhender tant le degré de certitude que la portée, et en les complétant par des informations erronées.

Vient ensuite la description des éléments clés de la correspondance scientifique datée du 17 octobre 2013 faisant suite à ces deux articles de novembre 2012, une analyse approfondie du texte signé par Paul Thompson dont la récente brève de RTFlash est l’écho, et la description du processus de vulgarisation de ce texte. Nous verrons que la présentation manipulatoire de résultats pour le moins flous et finalement plus que douteux, tant dans l’article publié par le NEJM lui-même que dans sa publicisation commentée par Paul Thompson, atteint ici des sommets. Nous verrons aussi que les médias ont transformé un contenu profondément trompeur de nature publicitaire en une information encore plus fallacieuse en endossant le contenu de cette source secondaire plutôt que de se fonder sur la source primaire (ou, à défaut d’être capable d’appréhender celle-ci, de solliciter une expertise), en le dégradant encore et en y ajoutant des informations erronées. Nous verrons pour finir que parmi ces médias, RTFlash s’est tout particulièrement distingué.

LE CONTEXTE : UN ENJEU MAJEUR ET UNE RECHERCHE QUI PIETINE

La démence est un syndrome caractérisé par une perte progressive et globale des facultés cognitives. Si son impact moyen sur la durée de vie est faible, il n’en est pas de même en termes de coûts humains et financiers. En raison de la tendance au vieillissement des populations, la démence est considérée comme un enjeu de santé publique majeur au niveau mondial. On estime en effet qu’elle touche 5 à 7% des personnes âgées de 60 ans et plus dans la plupart des régions du monde (avec des exceptions notables toutefois [3]), et que sa prévalence augmente de manière exponentielle avec l’âge (quoi que cela reste à préciser, et que les dernières estimations ne confirment pas l’idée répandue d’un doublement de sa prévalence tous les 5 ans à partir de 65 ans [4]).

Une maladie aux contours mal définis et de prévalence incertaine

S’il existe de nombreuses formes et causes de démence, on estime généralement que 50 à 70 % d’entre elles seraient dues à ce qu’on appelle « maladie d’Alzheimer », ce qui fait de la lutte contre celle-ci un sujet d’importance. Il convient toutefois de noter que cette estimation est incertaine en raison notamment de la variabilité et de l’imperfection de ses critères diagnostiques [5], du fait que nombre de personnes atteintes souffrent également d’une démence vasculaire qui pourrait aussi être la cause de leur état, et de l’existence d’importantes disparités géographiques y compris à pyramides des âges égales [6].

Dans le monde, l’estimation de référence la plus récente (2009) faisait état de plus de 35 millions de personnes atteintes de démence, soit environ 25 millions souffrant d’une démence de type Alzheimer en retenant l’évaluation haute de 70 % [7]. Il faut cependant ici encore souligner le caractère incertain de cette estimation basée sur l’extrapolation d’études dont la couverture et parfois la qualité sont insuffisantes [8], et qui sont pour la plupart anciennes alors qu’une étude sérieuse indique que la prévalence actuelle de la démence pourrait être moindre que prévue dans certains pays [9].

En France, il avait été estimé en 2005 qu’il y avait en métropole plus de 850 000 personnes de 65 ans et plus atteintes de démence, ce nombre étant depuis 8 ans présenté faussement un peu partout comme une estimation du nombre de malades d’Alzheimer. Cette estimation avait été obtenue en extrapolant deux résultats : ceux de l’examen au début des années 90 de 3250 habitants d’une commune italienne (source de 10% du total), et ceux de l’examen en 98-99 de 1461 habitants de Gironde et Dordogne (source des 90% restants) [10]. Selon la dernière étude disponible, plus large et a priori exempte des conflits d’intérêts de la précédente [11], le nombre de personnes de 60 ans et plus souffrant de démence en France DOM compris pourrait n’avoir été que de 551 000 en 2009 [12], soit de l’ordre de 400 000 cas d’Alzheimer en retenant l’évaluation haute de 70 %.

Les symptômes cliniques de la démence de type Alzheimer sont causés par une dégénérescence des neurones qui affecte d’abord la région de l’hippocampe et gagne progressivement d’autres régions du cerveau. Outre les symptômes cliniques, les deux grands marqueurs neurobiologiques utilisés (presque toujours post mortem) pour établir le diagnostic certain de la maladie sont les amas de protéines bêta-amyloïdes (ou « plaques séniles »), et ceux de protéine tau anormale formant ce qu’on appelle des enchevêtrements neurofibrillaires (on parle aussi de « pathologie tau »). Cependant, qui dit « marqueurs » ne dit pas « cause ».

De même que l’un ou l’autre de ces marqueurs peut se révéler absent du cerveau d’un sujet pourtant jugé atteint de la maladie de son vivant, ils peuvent a contrario être largement présents dans le cerveau d’un sujet n’ayant pourtant jamais développé le moindre symptôme [13]. Le premier cas de figure vient alimenter la surestimation du nombre de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer telle que définie à ce jour. Le second est interprété différemment selon les perspectives et intérêts de chacun, et est actuellement l’enjeu d’une lutte cognitive dont l’issue sera lourde de conséquences : soit on considère que les personnes concernées ne sont pas malades puisqu’elles n’ont pas de symptômes de démence (c’est cette perspective qui a prévalu jusqu’à maintenant dans les définitions retenues par l’OMS et par l’APA, quoiqu’un glissement soit perceptible dans le récent DSM-V), soit on considère que cela montre que la maladie est sous-diagnostiquée, et que le repérage d’états « prédémentiels », qui seraient caractérisés par un léger déclin cognitif ou par la présence de biomarqueurs de la maladie en l’absence de tout symptôme clinique, permettrait de mieux la dépister pour mieux la prendre en charge (c’est ce que préconisent par exemple les chercheurs travaillant pour des entreprises vendant des tests diagnostiques biologiques, le National Institute on Aging étasunien et l’Alzheimer’s Association via les lignes directrices diagnostiques qu’ils ont émises conjointement, ou encore la synthèse de l’expertise collective Inserm de 2007).

Au moins une information parfaitement claire émerge de la littérature scientifique concernant la démence de type Alzheimer : sa pathogénèse est à ce jour indéterminée. L’hypothèse selon laquelle l’accumulation des plaques amyloïdes est à l’origine de la maladie, provoquant en cascade les autres lésions, a longtemps dominé la recherche mais est de plus en plus remise en question. L’équivalent étatsunien de l’Inserm vient d’ailleurs d’annoncer mettre 33 millions de dollars sur la table pour tenter de savoir si cette hypothèse doit être ravivée ou définitivement abandonnée [14]. En fait, le développement des plaques amyloïdes pourrait bien n’être que le résultat d’une réaction de l’organisme à la maladie. La véritable cause de celle-ci pourrait alors être la pathologie tau… ou pas, certains chercheurs envisageant que cette dernière ne soit elle aussi qu’un effet de la maladie. D’autres encore pensent que cette dégénérescence cérébrale n’est qu’une forme plus ou moins accélérée du vieillissement normal, certains chercheurs militant même pour l’abandon pur et simple de l’appellation « maladie d’Alzheimer » [15].

De l’instrumentalisation d’une étude de jumeaux et des facteurs génétiques comme Graal

En dehors de rares cas pour l’essentiel à déclenchement précoce, la démence de type Alzheimer n’est pas héritée génétiquement [16] au sens de l’hérédité mendélienne classique. Cependant, l’idée semble s’être imposée que la « part génétique de la maladie » est importante dans sa forme tardive commune dite sporadique (i.e. touchant une personne dont aucun parent proche n’est touché), et que l’identification de variantes génétiques associées à une modification du risque de la développer est donc une voie de choix pour comprendre sa pathogénèse et espérer in fine la traiter. C’est par exemple ce que conclut en synthèse l’expertise collective Inserm de 2007, bien que le rapport complet soit à raison bien plus nuancé [17].

Cette idée d’une importante « part génétique » a notamment été promue dans un célèbre article publié en 2006 dans le prestigieux Lancet. Il y est en effet affirmé que la forme sporadique de la maladie a « un fort arrière-plan génétique », les auteurs arguant qu’une « vaste étude de jumeaux en population générale a montré que l’étendue de l’héritabilité de la forme sporadique de la maladie est de presque 80 % » [18]. Au-delà du fait que cette valeur élevée paraît peu compatible avec le faible degré d’agrégation familiale de la maladie [19], du fait que l’héritabilité génétique estimée dans d’autres études était plus faible [20], et des problèmes inhérents aux études de jumeaux de ce type [21] qui font qu’elles ne sauraient à elles seules démontrer l’existence de facteurs biologiques d’origine génétique [22], il faut souligner que cette affirmation relève d’une désinformation grossière.

En effet, dans ladite étude les auteurs ont en fait calculé deux estimations d’une approximation, basée sur le diagnostic d’Alzheimer « probable » ou « possible », de l’héritabilité génétique de la forme tardive commune de la maladie cas non-sporadiques inclus [23]. De plus, ces estimations sont valables au mieux pour la population suédoise qui était âgée d’au moins 65 ans au début des années 2000 [24]. En outre, il s’agit d’estimations de l’héritabilité de la susceptibilité à la maladie, et non de l’héritabilité de la maladie elle-même, qui est par construction inférieure [25]. Par ailleurs, la première estimation, faite selon le modèle standard et rapportée dans le résumé de l’article, était égale à 58 % [26]. Les auteurs ont certes calculé une seconde estimation égale à 79 % aussi rapportée dans le résumé, mais la manipulation mathématique effectuée pour l’obtenir laisse songeur, d’autant qu’une manipulation similaire permettrait d’estimer que cette héritabilité était de… 0 % chez les hommes de leur échantillon [27]. Si cette présentation biaisée de l’état des savoirs s’explique sans doute par la nature des recherches menées par les auteurs de l’article du Lancet et leurs conflits d’intérêts déclarés [28], on comprend moins bien pourquoi le rapport Inserm de 2007 présente également cette étude de manière erronée [29].

A fin 2012, l’état des recherches sur la génétique de la démence de type Alzheimer n’est pas brillant [30]. Des mutations fréquemment présentes chez les sujets atteints de la forme précoce de la maladie ont été identifiées dès les années 1990 sur trois gènes (APP, PSEN1 et PSEN2, intervenant tous trois dans la production des beta-amyloïdes), mais ces découvertes n’ont eu essentiellement pour effet que de focaliser les recherches sur l’hypothèse amyloïde : elles n’ont permis ni d’élucider la pathogénèse, ni d’améliorer la prise en charge de la maladie. Quant à la forme commune tardive de la maladie, une seule variante génétique susceptible d’accroître de manière notable le risque de la développer a été identifiée, et ce dès 1993, l’allèle e4 du gène ApoE. Cependant, l’association statistique avec ApoE-e4 reste trop faible : elle n’a pu servir de base ni à un test de détection des personnes à risques, ni à un test de confirmation du diagnostic in vivo. Comme pour les trois gènes mentionnés ci-dessus, la découverte de cette association n’a permis d’avancer ni dans la compréhension, ni dans le traitement de la maladie, la participation effective d’ApoE-e4 au processus pathogène proprement dit n’étant même pas clairement établie. Grâce à l’arrivée de techniques génomiques plus puissantes, quelques nouveaux gènes candidats ont été repérés depuis 2009, mais leur effet statistique sur le risque d’Alzheimer (restant à confirmer ou à préciser) est encore plus faible.

Bref, malgré les milliers d’études réalisées pour identifier des variantes génétiques à risque et explorer les pistes ouvertes par les associations génétiques mises en évidence, les sommes colossales investies et l’effervescence de ce champ de recherche depuis deux décennies, les chercheurs piétinent. Mais ils ne perdent pas espoir : puisque l’ « héritabilité génétique estimée » est si grande et que le gène ApoE ne rend compte que d’une petite partie de cette héritabilité, il doit bien exister d’autres variantes génétiques ayant un effet notable sur le risque d’être malade et dont l’identification permettra enfin d’avancer. Et plus prosaïquement, puisqu’on a convaincu les décideurs et bailleurs de fonds de mettre le paquet sur ce programme de recherche, on a intérêt à ce qu’il débouche sur quelque-chose de concret.

C’est dans ce contexte que le 14 novembre 2012, le NEJM met à disposition en publication avancée en ligne deux articles pointant du doigt une mutation du gène TREM2 qui n’avait jusque-là jamais été identifiée comme facteur de risque d’Alzheimer. La découverte est a priori un véritable événement, car il apparaît que cette mutation pourrait accroître le risque de développer une démence de type Alzheimer dans des proportions similaires à la possession d’une copie de l’allèle ApoE-e4.

L’ANNONCE PAR JONSSON ET AL (2013) D’UN LIEN ENTRE TREM2 ET ALZHEIMER

Les grandes lignes de l’étude

Dans l’étude ayant donné lieu au premier article (Jonsson et al, 2013), les chercheurs ont commencé par analyser les génomes entiers de 2261 Islandais et à repérer chez eux 191 777 variantes génétiques a priori fonctionnelles (dont 6 concernant TREM2 [31]), c’est-à-dire susceptibles d’affecter la fonction protéique. Ils ont ensuite cherché de quelles variantes étaient porteurs les sujets d’un groupe de cas d’Alzheimer et ceux d’un groupe témoin. En comparant la